A 32-year-old female is being treated with methotrexate for a recently diagnosed choriocarcinoma of the ovary, and presents with complaints of oral mucosal ulcers. The patient recalls being advised not to take folate-containing vitamins during therapy. An uncomplicated surgical exploration was performed 5 weeks ago with removal of the affected ovary. The patient has been taking methotrexate for 2 weeks and has never had any of the above symptoms before. On examination, patient was afebrile and appeared ill. Several mucosal ulcers were seen in her mouth. The patient also had some upper abdominal tenderness. Her platelet count is decreased at 60,000/mm3 (normal 150,000 to 450,000/mm3).
◆ What is the most likely etiology of her symptoms?
◆ What is the biochemical explanation of her symptoms?
◆ What part of the cell cycle does methotrexate act on?
RESPONDA LAS PREGUNTAS EMPLEANDO BIBLIOGRAFIA MEDICA PARA TAL EFECTO, MAXIMO 2 CUARTILLAS
Blanca Vargas
ResponderEliminarhola doctor mis respuestas Y comentario sobre el caso clinico se los hice llegar a su correo electronico.
GRACIAS
Paulín Vargas Luna
ResponderEliminarBuenas tardes Dr Marrufo mi comentario se lo envie a su correo electrónico.
Nos vemos
Buenas noches Dr. Marrufo, mi comentario también lo mande a su mail.
ResponderEliminarGracias!
Hasta Luego
Atte: Laura Velázquez Sánchez
Hola Dr. Marrufo buenas noches!! Le mandaré mi comentario a su correo electronico.
ResponderEliminarGraciias!
Si puedo también lo posteare aqui... lo he intentado y no he podido. Gracias por su atención.
Atte: María Alejandra Yépez Medina
¿Cuál es la etiología más probable de sus síntomas?
ResponderEliminarLo mas probable es que se trate de toxicidad por el metotrexato, ya que las reacciones adversas que presenta el metotrexato son: estomatitis, dispepsia, náuseas, pérdida de apetito, úlceras orales, diarrea; exantema, eritema, prurito; cefaleas, cansancio, somnolencia; alveolitis intersticial/neumonitis; leucopenia, anemia, trombocitopenia.
De hecho es una contraindicación las discrasias sanguíneas, tal como la trombocitopenia que presenta la paciente.
Habría que ver si la posología que esta usando la paciente es la correcta, recordando que las dosis para Coriocarcinoma son: VO o IM 15 a 30 mg/día por 5 días, repetir cada 12 a 14 días (según la toxicidad) se administran 3 a 5 ciclos.
Es importante mantener ciertas precauciones como monitorización hematológica, hepática, renal, niveles séricos de metotrexato; radiografía de tórax y biopsia hepática.
Y en caso de toxicidad por sobredosificación el rescate es con ác. Polínico (Leucovorina) mediante infusión IV en dosis de hasta 75 mg en las 1 as 12 h seguido de folínico 15 mg oral o IV cada 6 h al menos 4 dosis hasta niveles séricos de metotrexato sean < 5x10 -7 M. Se han publicado un tratamiento. con carboxipeptidasa G2 IV e intratecal para acelerar el aclaramiento del metotrexato.
¿Cuál es la explicación bioquímica de sus síntomas?
El metotrexato posee una estructura bioquímica similar al ácido fólico e inhibe competitivamente a la enzima di-hidro–folato–reductasa, previniendo la formación de tetrahidrofolato. Algunas de estas reacciones afectan la proliferación celular, incluyendo la síntesis de ácido timidílico y de los precursores nucleótidos del DNA y RNA. La inhibición de la timidilato-sintasa es, quizás, el efecto más importante del metotrexato resultando en una inhibición de la síntesis del DNA Posee actividad antiproliferativa e inmunosupresora, afectando principalmente a células que se encuentran en fase S del ciclo celular.
El elemento estructural crítico del metotrexato es la existencia de un grupo amino que sustituye al grupo hidroxilo en posición 4 del anillo de pteridina; con ello, la molécula de folato se transforma de sustrato para la dihidrofólico reductasa en inhibidor, produciendo una potente inhibición de la enzima encargada de reducir el ácido dihidrofólico (FH2) en tetrahidrofólico (FH4). Puesto que los compuestos de ácido fólico que funcionan como coenzimas lo hacen en su forma mas reducida, como FH4, la inhibición de la dihidrofólico reductasa constituye un mecanismo crítico que reduce las disponibilidad de estas coenzimas.
Al competir con el acido fólico vamos a provocar una deficiencia del mismo que transporta grupos monocarbonados en cierto número de reacciones enzimáticas complejas, en las que se transfieren grupos metilo (-CH3), metileno (-CH2-), metenilo (-CH=), formilo (-CHO) o formimino (-CH=NH)
Los folatos ayudan a fijar el hierro a la hemoglobina, son imprescindibles para la síntesis de ácidos nucleicos ADN y ARN, por lo tanto se requieren para la formación y crecimiento de las células
¿Qué parte del ciclo celular, actúa sobre el metotrexato?
El metotrexato inhibe la proliferación celular en la fase S del ciclo celular. En dosis altas (> 30 mg/m2) el metotrexato inhibe las células en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S.
Comentario
Durante la búsqueda de las respuestas encontré que el coriocarcinoma se presenta en pacientes de edad reproductiva, el manejo comprende la estadificación laparoscópica seguida de quimioterapia con el esquema BEP (bleomicina, etopósido y cisplatino)
Muy importante mantener un control de respaldo y precauciones para evitar toxicidad y dar lo mejor al paciente.
Bibliografía
http://www.siicsalud.com/dato/dat031/03210001.htm
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872000000300010&script=sci_arttext
www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m035.htm
Farmacología humana 4ta Edición, Jesús Florez, Editorial Masson.
Nadia Zapien Ramirez (alumna rotacion Patologia Clinica)
ResponderEliminarhola! doctor como no pude postear mi comentario lo envie a su mail que aparece en el blog, espero q lo haya recibido
gracias!!!
Hola Doctor Marrufo!
ResponderEliminarpues para hacer la lista mas grande, me incluyo a todos aquellos que mandaron el comentario e información a su dirección de correo electrónico, ya que por mas que intenté e intenté, el blog no me permitió publicar mi comentario; de igual forma, seguiré tratando de postearlo, pero mientras tanto, se lo hice llegar ya.
muchas gracias, que tenga excelente fin de semana.
atte. Fernando Villarreal Amate; alumno de la rotación de patología clínica.
Buenos dias doctor, al leer los comentarios de mis compañeros yo opte por el camino mas facil y envie el comentario directo a su email. Agradeciendo de antemano su atencion me despido deseandole un muy buen fin de semana.
ResponderEliminarAtte. Aldo E. Vazquez Ortega, alumno de la rotacion de patologia clinica.
Dr, buen día, le envie mis respuestas y mi comentario a su correo electronico. Saludos ATTE Héctor Romeo Vázquez Sánchez
ResponderEliminarEl caso clínico es muy interesante debido a que la enfermedad neoplásica (coriocarcinoma de ovario) no es común, sin embargo ataca a mujeres jóvenes y niñas, por lo que debemos como médicos realizar una adecuada exploración física completa. El tratamiento es cirugía y quimioterapia con metotrexato o bleomicina, etopósido y cisplatino.
ResponderEliminarEn este caso la paciente recibió la cirugía y el metotrexato (MTX) sin ácido fólico (ayuda contra efectos adversos), recordando el mecanismo de acción del MTX es un antagonista del ácido fólico que se fija al sitio catalítico activo de la dihidrofolato-reductasa,interfiriendo con la síntesis de la forma reducida que acepta unidades de un Carbono. Algunas de estas reacciones afectan la proliferación celular, incluyendo la síntesis de ácido timidílico (inhibición de la timidilato sintasa) y de los precursores nucleótidos del DNA, RNA y proteínas. Por lo que los efectos adversos más comunes se encuentran mareo, náuseas, malestar abdominal, diarrea, estomatitis, aftas bucales. También malestar, cansancio, escalofríos y fiebre, vértigo, propensión a las infecciones y depresión de la médula ósea (anemia, trombocitopenia, neutropenia).
Los efectos tóxicos se pueden revertir mediante la administración de leucovorín, un folato reducido (5-formiltetrahidrofolato). El rescate con leucovorín se usa generalmente junto con el tratamiento con dosis altas de MTX para rescate de células normales de la toxicidad y también se emplea en casos de sobredosis accidenta del medicamento
What is the most likely etiology of her symptoms?
Los síntomas y signos de la paciente (úlceras orales, dolor abdominal superior y trombocitopenia) aparecieron después de comenzar el tratamiento con el MTX coincidiendo con los efectos de toxicidad más comunes y tempranos, sin embargo existen infinidad de enfermedades que pueden ocasionar estos síntomas entre las cuales puedo mencionar:
Úlceras orales:
1. Ulcera traumática: radiaciones, sustancias caústicas, medicamentos, quemaduras, prótesis mal ajustada, cepillado violento, inyección de lÍquidos a presión (úlcera trófica)
2. Neoplásica: Ca. espinocelular, adenocarcinoma, sarcoma, linfoma, metástasis.
3. Infecciosa: gingivitis ulceronecrótica, sÍfilis, TBC, gingivoestomatitis herpética primaria y herpes recurrente intraoral, herpes-zoster, varicela.
4. Inmunológica: liquen plano erosivo, ulceración recurrente oral, pénfigo, penfigoide, eritema multiforme.
5. Manifestación de enfermedad general: déficit de ácido fólico, hierro y vitamina B12, leucemia aguda, diabetes, agranulocitosis.
Dolor abdominal en epigastrio:
Enfermedades del estómago (úlcera péptica, gastritis, ERGE), vesícula biliar (colecistitis, colangitis) páncreas (pancreatitis), infección del peritoneo, obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, dolor referido (corazón, pulmones, esófago)
Trombocitopenia:
1. Disminución de la producción de plaquetas o producción de plaquetas anómalas: La anemia aplásica, la presencia de células neoplásicas en la médula ósea, la infección por VIH y los efectos de los fármacos y de la radioterapia son procesos que pueden disminuir la producción de plaquetas.
2. Acumulación excesiva de plaquetas en el bazo: esplenomegalia con hiperesplenismo el bazo puede acumular hasta el 80% de las plaquetas. La hipotermia puede ser un factor predisponente.
3. Disminución de la supervivencia de las plaquetas: mecanismos inmunitarios cuando el organismo elabora anticuerpos contra las propias plaquetas. Consumo de drogas o alcohol ya que en los vasos sanguíneos las plaquetas experimentan una lesión mecánica, y también cuando se produce un consumo excesivo de plaquetas por coagulación intravascular diseminada aguda o por púrpura trombótica trombocitopénica.
CONTINUACION:
ResponderEliminar4. Por fármacos: agentes quimioterapéuticos que provocan toxicidad en la médula ósea por interferencia con la formación celular. Inducida por heparina, anticonvulsivos, los antibióticos betalactámicos, los derivados de los alcaloides de la quina, las drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DARME), los diuréticos, las sulfonamidas, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y los tuberculostáticos.
What is the biochemical explanation of her symptoms?
Los efectos inhibidores del metotrexato dependen de sus concentraciones intracelulares, y los tejidos con mayor metabolismo celular y crecimiento más rápido son los más afectados. Entre estos, se encuentran los tejidos neoplásicos, los folículos capilares, las células epiteliales del tracto digestivo y las células de la médula ósea (suprime la hematopoyesis).
La neutropenia alcanza usualmente su efecto máximo a los 4-10 días, recuperándose entre los días 14-21. La trombocitopenia alcanza su máximo a los 5-13 días. La mayor disminución de la hemoglobina se observa después de 6-10 días. La estomatitis es también muy frecuente cuando se emplean dosis elevadas de metotrexato: los primeros síntomas aparecen a los 3-5 días de un tratamiento.
What part of the cell cycle does methotrexate act on?
El MTX inhibe la proliferación celular en las fase S del ciclo celular. En dosis altas (> 30 mg/m2) el MTX inhibe las células en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S. Adicionalmente, el MTX puede inhibir la síntesis de proteínas debido a la reducción que experimentan los cofactores del folato, siendo este posiblemente el mecanismo por el cual las dosis altas de metotrexato paran las células en la fase G1.
BIBLIOGRAFÍA
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